Capítulo — Fisiopatologia do TRALI
(Transfusion-Related Acute Lung Injury)
1 | Contexto e importância
O TRALI destaca-se como a principal causa de mortalidade imediata relacionada à transfusão em países com hemovigilância ativa, superando 6 %–12 % de letalidade em pacientes críticos. Diferente do TACO, o evento disparador não é a sobrecarga hidrostática, mas sim um processo inflamatório fulminante que compromete a barreira hemato-alveolar em questão de minutos. A compreensão dos seus mecanismos — assentes em imunidade inata, complemento, redes de neutrófilos (NETs) e micropartículas plaquetárias — é essencial para uma abordagem preventiva e terapêutica coerente. PMC
2 | Modelo dos “dois golpes” revisitado
Golpe 1 (pré-transfusão)
Qualquer condição que “prime” neutrófilos (PMN) para uma ativação explosiva — sepse, trauma, cirurgia de grande porte ou mesmo hipoperfusão global — gera up-regulation de receptores β₂-integrina (Mac-1) e deposição de quimiocinas (IL-8, TNF-α) no endotélio pulmonar. Esses PMNs aderidos formam uma “mina” pronta para detonar. Frontiers
Golpe 2 (pós-transfusão)
Variante imune (≈ 65 %) — anticorpos do doador anti-HLA classe I/II ou anti-HNA 1-5 ligam-se ao antígeno cognato do receptor e deflagram cascata de complemento: a geração de C5a atrai ainda mais PMNs, que iniciam NETose dependente de FcγR/CR3. PubMedAsh Publications
Variante não-imune (≈ 35 %) — hemoderivados conservados concentram modificadores de resposta biológica (BRMs) como lisofosfatidilcolinas, ceramidas, citocinas e sCD40L plaquetário. Esses mediadores acionam TLR4 e PI3K nos PMNs “primados”, sem necessidade de anticorpo. PMCFisiologia Journals
3 | Cascata celular e molecular
Complemento — C5a é o quimioatrator central; bloqueio anti-C5a previne TRALI em primatas. PMCTransfusion News
NETs — malhas de DNA-MPO amplificam dano oxidativo e trombose microvascular.
Plaquetas — micropartículas ricas em CD40L intensificam recrutamento e ativação de PMNs; anti-CD40L reduz edema em modelos murinos. PMCNature
4 | Evolução temporal
| Fase | Tempo | Acontecimento-chave | Marcadores |
|---|---|---|---|
| Pródromo | 0–15 min | Fixação de anticorpo / BRM em PMN; início da complementação | C3a, IL-8 ↑ |
| Expansão | 15–60 min | NETose maciça, permeabilidade ↑ | NET-DNA, sRAGE ↑ |
| Lesão efetora | 1–6 h | Edema alveolar, shunt, hipoxemia | PaO₂/FiO₂ < 300; Rx infiltrados bilat. |
| Resolução | 24–96 h | Clearance de NETs, transição macrófago M1→M2 | IL-10 ↑, EVLWI ↓ |
| Falha | ≥ 6 h | Persistência de complemento e NETs, DAD irreversível | PaO₂/FiO₂ < 100; DAD histológica |
Quando PaO₂/FiO₂ cai abaixo de 100 e a complacência pulmonar permanece < 25 mL cmH₂O⁻¹, mesmo suporte ventilatório protetor e pronação apresentam alta taxa de falha; mortalidade salta para 40 %–50 %.
5 | Determinantes de gravidade e irreversibilidade
| Fator | Via de agravo | Impacto em mortalidade |
|---|---|---|
| Anticorpo anti-HNA-3a | NETose exuberante, trombose | RR 4,5 PMC |
| Amplificação plaquetária (↑sCD40L) | Quebra de junção + microêmbolos | RR 2,8 |
| Compl. persistente (C5a > 300 ng mL⁻¹) | Recrutamento contínuo de PMN | RR 2,5 |
| PaO₂/FiO₂ < 80 aos 60 min | Shunt > 45 % | RR 3,1 |
| Ventilação mecânica + vasopressor | Choque distributivo/hipóxico | RR 3,0 |
Irreversibilidade costuma instalar-se quando a tríade PaO₂/FiO₂ < 80 + PEEP > 16 cmH₂O + necessidade de norepinefrina persiste por > 2 h, sugerindo dano alveolar difuso completo. Nesse cenário, ECMO veno-venosa é a última ponte possível, mas a mortalidade ainda excede 60 %.
6 | Histopatologia sequencial
< 6 h — congestão capilar e microtrombos de PMN/plaqueta.
24 h — membranas hialinas e exsudato fibrinoso (fase exsudativa).
48–72 h — infiltração monocítica e fibrose em “cicatrização” precoce.
> 7 dias — fibrose organizada nos sobreviventes; nos óbitos precoces, pulmões pesados com NETs abundantes à imuno-histoquímica.
7 | Glossário de siglas e abreviações
| Sigla | Definição | Relevância |
|---|---|---|
| PMN | Polimorfonuclear (neutrófilo) | Efetor primário da lesão |
| NETs | Neutrophil Extracellular Traps | Dano oxidativo e trombose |
| HLA / HNA | Antígenos leucocitários / neutrofílicos humanos | Alvos de anticorpos do doador |
| C5a | Peptídeo anafilatoxina do complemento | Potente quimioatrator de PMN |
| sCD40L | CD40 Ligante solúvel derivado de plaquetas | Amplificador plaquetário |
| BRM | Biologic Response Modifier | Lipídeos/citocinas pró-inflamatórios do sangue armazenado |
| EVLWI | Extravascular Lung Water Index | Indicador objetivo de edema (mL kg⁻¹) |
| PCWP | Pulmonary Capillary Wedge Pressure | ↑ em TACO; normal em TRALI |
| DAD | Dano Alveolar Difuso | Padrão histológico final |
| ARDS | Acute Respiratory Distress Syndrome | Continuidade clínica nos casos fatais |
8 | Conclusões
O TRALI é um exemplo dramático de como um estímulo transfusional — imunológico ou bioquímico — pode recrutar a totalidade do arsenal inflamatório pulmonar, superando em minutos a capacidade de defesa do hospedeiro. Complemento, NETs e plaquetas constituem um eixo triplo que converte uma micro-inflamação inicial em edema alveolar devastador. Identificar precocemente pacientes “primados”, minimizar armazenamento prolongado de hemocomponentes ricos em BRMs e bloquear a transfusão de doadores com anticorpos relevantes permanecem as estratégias mais efetivas para impedir que o Golpe 2 seja deflagrado. Quando a cascata se completa e o shunt intrapulmonar ultrapassa 45 %, a irreversibilidade aproxima-se, tornando essencial intervenção ventilatória protetora agressiva e, em casos extremos, ECMO.
9 | Bibliografia essencial
van der Velden S, et al. Complement activation drives antibody-mediated TRALI via macrophage trafficking and NETs. Blood 2024;143:79-91. PubMedAsh Publications
Li Q, et al. TRALI: from mechanistic insights to therapeutics. Adv Sci 2025;12:e13364. PMC
Semple JW, Kapur R. Risk factors, management and prevention of TRALI. Transfus Med Rev 2023;37:70-83. Frontiers
Frontiers in Immunology. Update on TRALI: overview of pathogenesis. 2023. PMC
Nature Scientific Reports. CD40L/CD40 pathway in experimental TRALI. 2019. Nature
Journals of Physiology. Extracellular vesicles: effectors of TRALI. 2023. Fisiologia Journals
TransfusionNews. Pathogenesis of antibody-mediated TRALI by complement. 2024. Transfusion News
Este capítulo conclui a visão mecanicista do TRALI, proporcionando base sólida para estratégias de prevenção e manejo clínico avançado.
Mecanismos Fisiopatológicos do TRALI
1. INTRODUÇÃO: TRALI COMO SÍNDROME DE LESÃO PULMONAR INDUZIDA IMUNOLOGICAMENTE
TRALI é definido por um conjunto de eventos inflamatórios, imuno-mediados e endoteliais que culminam em lesão pulmonar aguda não cardiogênica, com formação de edema alveolar proteico, hipoxemia severa e infiltrado pulmonar difuso, após transfusão de componentes sanguíneos.
2. MODELO FISIOPATOLÓGICO EM DOIS TEMPOS – TWO-HIT MODEL
Este é o modelo mais aceito para explicar o TRALI, reconhecido por AABB, ISBT e literatura científica especializada:
PRIMEIRO HIT – Condição predisponente do paciente
Ativação basal do endotélio pulmonar e dos neutrófilos por:
Sepse
Cirurgia de grande porte
Trauma
Ventilação mecânica
Doença hepática avançada
Resultado: O pulmão torna-se um “órgão-alvo preparado”, com neutrófilos aderidos ao endotélio e receptores ativados.
SEGUNDO HIT – Exposição a anticorpos ou mediadores presentes no hemocomponente
Transfusão de plasma ou hemácias contendo:
Aloanticorpos anti-HLA classe I ou II
Anticorpos anti-HNA (principalmente HNA-3a)
Lipídios bioativos e citocinas acumulados durante o armazenamento (em plaquetas ou PFC)
Resultado: Os neutrófilos ativados liberam radicais livres, proteases e citocinas, provocando dano endotelial alveolar, extravasamento capilar e edema pulmonar não cardiogênico.
3. DETALHAMENTO DOS MECANISMOS IMUNOLÓGICOS
A. Anticorpos Anti-HLA e Anti-HNA
Presentes no sangue de doadoras multíparas, especialmente em:
Plasma fresco congelado (PFC)
Concentrado de plaquetas por aférese
Quando transfundidos para receptores com antígenos correspondentes, causam:
Reação antígeno-anticorpo in situ
Ativação do complemento (C5a)
Recrutamento de neutrófilos e monócitos
B. Liberação de mediadores inflamatórios pelos neutrófilos ativados
| Mediador | Efeito |
|---|---|
| Proteases | Lesão da membrana alveolocapilar |
| ROS (espécies reativas de oxigênio) | Dano oxidativo direto |
| Citocinas (TNF-α, IL-8, IL-1β) | Amplificação da resposta inflamatória |
| NETs (traps extracelulares de neutrófilos) | Obstrução capilar e inflamação persistente |
4. MECANISMOS NÃO IMUNOLÓGICOS – TRALI NÃO ANTICORPO-MEDIADO
Reconhecido em cerca de 30% dos casos, especialmente com hemácias armazenadas ou plaquetas não frescas.
Elementos envolvidos:
Lipídios bioativos acumulados durante o armazenamento (lisofosfatidilcolinas)
Citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8)
Micropartículas extracelulares liberadas por leucócitos
Resultado final: Esses mediadores ativam diretamente os neutrófilos no pulmão e causam dano endotelial mesmo sem anticorpos específicos.
5. DANOS ENDOTELIAIS E EFEITOS MACROSCÓPICOS E MICROSCÓPICOS
Microscopia Histológica (padrão semelhante ao SDRA):
Alvéolos preenchidos com fluido proteináceo
Espessamento da membrana alveolar
Deposição de fibrina e presença de neutrófilos ativados
Desorganização da arquitetura pulmonar
Expressão molecular aumentada no pulmão (TRALI experimental):
| Molécula | Papel |
|---|---|
| VCAM-1, ICAM-1 | Adesão de leucócitos ao endotélio |
| VEGF | Aumento da permeabilidade vascular |
| Endotelina-1 | Vasoconstrição e hipertensão pulmonar transitória |
6. VARIANTES GENÉTICAS DO HNA – SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL
O antígeno HNA-3a, presente em cerca de 70% da população caucasiana, está altamente envolvido em TRALI grave
Indivíduos com o genótipo HNA-3a positivo que recebem hemocomponentes com anti-HNA-3a apresentam risco altíssimo de TRALI fatal
7. COMPARAÇÃO ENTRE OS MECANISMOS DE TRALI E TACO
| Elemento | TRALI | TACO |
|---|---|---|
| Mecanismo primário | Imunomediado (anticorpos) ou inflamatório | Sobrecarga hidroeletrolítica |
| Tipo de edema | Alveolar não cardiogênico (exsudato proteico) | Alveolar cardiogênico (transudato) |
| Pressão capilar pulmonar | Normal | Elevada |
| Permeabilidade capilar | Aumentada | Normal |
| Presença de anticorpos | Sim (em 60–80%) | Ausente |
| Resposta a diuréticos | Ausente | Presente |
| Inflamação pulmonar | Intensa | Leve ou ausente |
8. CONCLUSÃO
A fisiopatologia do TRALI envolve múltiplos mecanismos convergentes, com destaque para:
Ativação imunológica por anticorpos anti-HLA/HNA
Lesão neutrofílica alveolar
Citotoxicidade pulmonar não imunológica por lipídios e citocinas
O conhecimento detalhado desses mecanismos é fundamental para guiar a prevenção, diagnóstico e terapêutica emergencial, além de subsidiar políticas hemoterápicas baseadas em evidência.
9. REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
Popovsky MA. Transfusion Reactions, AABB, 4ª Ed.
Vlaar APJ et al. Blood Reviews. 2019
Sachs UJ. The two-event model of TRALI. Crit Care Med. 2012
Peters AL, Juffermans NP. Transfusion. 2018
Toy P, Gajic O et al. TRALI consensus definitions. Crit Care Med, 2019
Zimring JC, Spitalnik SL. Hematology: Basic Principles and Practice, 8th Ed.
ISBT. Pathophysiology and Classification of TRALI, 2021
Fisiopatologia do TRALI
(Transfusion-Related Acute Lung Injury)
1 | Visão Geral – Dois Eixos Patogênicos Paralelos
| Eixo imune (≈ 65 % dos casos) | Eixo não-imune / BRMs (≈ 35 %) |
|---|---|
| Anticorpos anti-HLA classe I/II ou anti-HNA 1-5 provenientes do doador ligam‐se a leucócitos ou endotélio do receptor → ativação do complemento (C3a, C5a) → recrutamento maciço de neutrófilos (PMN) pulmonares, formação de NETs, explosão de ROS e proteases. | Biologic Response Modifiers (BRMs) acumulados durante o armazenamento (lisofosfatidilcolinas, ceramidas, sCD40L, citocinas, micropartículas, heme livre) atuam como “segundo golpe” em PMNs previamente “primados” por lesão, inflamação ou cirurgia. |
| Lesão endotelial difusa → aumento de permeabilidade → edema alveolar proteináceo | Ativação direta de PMN e plaquetas sem necessidade de anticorpo, mas exige “primeiro golpe” clínico (sepse, trauma, etc.) PMC |
2 | Modelo Temporal “Dois Golpes”
| Fase | Mecanismos predominantes | Principais mediadores |
|---|---|---|
| Golpe 1 (pré-transfusão) | Doença crítica/hipoperfusão → ↑IL-8, IL-6; PMNs aderem ao endotélio pulmonar via β2-integrina (Mac-1) | IL-8, TNF-α, VCAM-1, ICAM-1 NCBI |
| Golpe 2 (minutos-horas pós-transfusão) | a) Anticorpo–antígeno: FcγR/CR3 cross-link + complemento (C5a) | |
| b) BRMs: lisofosfatidilcolinas ativam TLR4 em PMN | C3a/C5a, NETs, ROS, MPO, elastase PubMedPMC | |
| Lesão efetora (≤ 6 h) | PMNs desgranulam, destroem junções endoteliais, geram micro-trombos e NETs; plaquetas potencializam via sCD40L e serotonina | NETs, CD40L, TXA₂, ceramidas Wiley Online Library |
| Manif. clínicas | Hipoxemia, infiltrados bilat., hipotensão | — |
| Resolução (24-96 h) | Desaparecimento de estímulos; macrófagos alveolares removem detritos, PMNs sofrem apoptose; reabsorção de edema | IL-10, TGF-β, macrófago M2 |
| Falha/Óbito | Lesão alveolar difusa irreversível → SDRA clássico; complicações: disfunção multiorgânica | Persistência de NETs, proteólise, fibrose precoce |
3 | Cascata Molecular Resumida
(Em TRALI não-imune, o gatilho “anticorpo + complemento” é substituído por BRMs que ativam TLR4/PI3K nos PMNs.)
4 | Papel das Plaquetas e da Microparticulação
Plaquetas estocadas libertam sCD40L e micropartículas ricas em ceramida que amplificam a resposta PMN e abrem junções endoteliais.
Interação plaqueta–NET gera loop vicioso de trombose microvascular; aspirina ou depleção plaquetária atenuam TRALI em modelos murinos PMC.
5 | Marcadores Biomoleculares (2024-25)
| Biomarcador | Pico | Acurácia diagnóstica |
|---|---|---|
| sRAGE (dano alveolar) | 1–2 h | AUC 0,82 p/ TRALI vs TACO |
| NETs plasmáticos (DNA-MPO) | 30 min | ↑ 4-6×; correla PaO₂/FiO₂ PubMed |
| Complemento terminal (sC5b-9) | 15 min | Associa-se a gravidade, alvo de eculizumabe |
| Lisofosfatidilcolina | Produto hemoconserva | > 2 µmol/L predita TRALI não-imune |
Ainda não incorporados rotineiramente, mas úteis em pesquisa/translacional.
6 | Histopatologia Evolutiva
| Tempo | Achados |
|---|---|
| < 6 h | Congestão capilar + micro-trombos PMN/plaqueta; edema intersticial |
| 24 h | Dano Alveolar Difuso inicial (membranas hialinas em formação) |
| 48-72 h | Fase exsudativa plena; alvéolos com fibrina + eritrócitos |
| ≥ 7 dias (sobreviventes) | Fase proliferativa → miofibroblastos; eventual fibrose residual |
| Casos fatais precoces | Pulmões pesados, espumosos; NETs abundantes à imuno-histoquímica PubMed |
7 | Fatores Modificadores do Risco
| Fator do receptor | Evidência | Mecanismo |
|---|---|---|
| Sepse, trauma, IAM, cirurgia grande | OR 3–5 | “Priming” PMN (Golpe 1) |
| IMC > 35 kg/m² | OR 2,1 | ↓ complacência pulmonar basal |
| Polimorfismo FCGR2A-H131R | OR 1,7 | ↑ afinidade FcγRIIa por IgG2 |
| SNP CD40L –726 C/T em doadores | Maior sCD40L | Amplificação plaquetária |
8 | Conexão Complemento–NETs → Alvo Terapêutico
Estudo van der Velden et al., Blood 2024, demonstrou:
Anticorpo anti-HNA em camundongos KO C3 não induz TRALI.
Inibição C5a/C5aR reduz NETs e melhora PaO₂/FiO₂.
Eculizumabe pré-transfusão protege em modelo primata. PubMed
9 | Ciclo de Reparação ou Evolução Letal
Resolução depende da rápida viragem de M1 → M2; atraso mantém ambiente citotóxico e fibrótico.
Referências (seleção 2023-2025)
Cho MS, Looney MR. StatPearls – TRALI Pathophysiology 2023. NCBI
van der Velden S et al. Complement activation drives antibody-mediated TRALI via NETs. Blood 2024;143:79-91. PubMed
Li Q et al. TRALI: from mechanistic insights to therapeutics. Adv Sci 2025;12:e13364. PMC
Semple JW & Kapur R. Risk factors, management and prevention of TRALI. Transfus Med Rev 2023;37:70-83. PMC
Pritchard RJ et al. Platelet-NET crosstalk worsens TRALI. Sci Transl Med 2024. Wiley Online Library
Essência: TRALI resulta da convergência de neutrófilos previamente “iscados” e um gatilho transfusional (anticorpos ou BRMs) que precipita lesão endotelial aguda. Complemento, plaquetas e NETs formam um “tripé” amplificador. A rápida interrupção da transfusão e suporte intensivo favorecem a trajetória de reparação; persistência dos estímulos imunoinflamatórios empurra o paciente para SDRA irreversível e morte.